信号转导通路抑剂药物分类
1、神经元内信号转导通路的变化 抗抑郁药作用机制的研究发现，有几条信号传导通路与心境障碍的发病关系密切： ①磷酸肌醇一蛋白激酶一 C环路：抗抑郁药物和心境稳定剂可抑制磷酸肌醇一蛋白激酶一C通路。
2、当长期使用阿片类药物时，阿片受体及其偶联的信号转导通路被长时间过度激活，引起一系列与阿片急性作用相反的代偿性适应改变（阿片受体的代偿性适应改变已如前述）。
3、中枢神经系统可塑性是长时程行为改变的基础，精神活性物质引发的信号（如多巴胺释放）通过细胞内信号转导和基因表达可以引起神经可塑性的变化，导致神经元编码信息的长时程改变，从而产生持久的成瘾行为。神经可塑性是神经元突触对所接受的刺激作出的功能和结构的适应性应答反应，可分为结构可塑性和功能可塑性。
4、DREADDs技术中，最常见的是Gq-DREADD（如hM3Dq）和Gi-DREADD（如hM4Di）。Gq-DREADD通过CNO激活，影响钾离子通道，导致神经元活动，而Gi-DREADD则通过CNO抑制钾离子通道，影响神经元抑制。实施方法包括选择目标受体、基因导入、给予CNO药物以及通过行为或电生理观测效果。
5、消极思维一旦成为习惯，我们就会在不经意间产生各种消极想法，悲观的念头，所以，如果想彻底走出抑郁症，必须彻底重建自己的思维模式。
6、因此，转运蛋白在营养物质摄取，代谢产物释放以及信号转导等广泛的细胞活动中起着重要的作用。大量疾病都与膜转运蛋白功能失常有关，转运蛋白是诸如抗抑郁剂，抗酸剂等大量药物的直接靶点。我们的研究兴趣主要集中在次级主动运输蛋白（secondary active transporters）的工作机理上。
谁可以详细介绍下AZD5363对AKT所有亚型靶点的抑制情况?
1、AZD5363 有效抑制 Akt （Akt1/Akt2/3）的所有亚型， IC50 为3 nM/8 nM/8 nM，对P70S6K/PKA也具有相似的抑制效果，对ROCK1/2具有较低的抑制活性。Phase 2。
2、不同于传统的Akt抑制剂，如AZD5363，MS21通过独特的结构设计，实现了对Akt的精确降解，其在PC3和BT474细胞系中的实验结果显示，MS21具有极强的Akt结合能力和降解效果，DC50值仅为8nmol/L。
akt是什么意思
1、复数：-en）=Akte（奥、地区）“案卷”、“卷宗”、“档案”、“（法院）记录”等意思。
2、英语中的缩写词 AKT 通常指的是 Ark Therapy Group （de-listed），中文可以解读为“方舟治疗组（减列）”。这个缩写在技术交流和商业领域中有着一定的使用频率，其流行度达到了4344。AKT 专门用于指代这个特定的治疗组织，它在伦敦证券交易所的业务中有所体现。
3、AKT是指激酶的一种。AKT全称为蛋白激酶B，是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，属于AGC激酶亚家族成员之一。在多种生物体内都有发现该激酶的存在，特别是在人类细胞中，AKT扮演着重要的角色。以下是关于AKT的详细解释：AKT的基本性质 AKT是一种酶，具有催化其他蛋白质发生磷酸化反应的能力。
4、Akt，全称为PKB或Rac，是一个在细胞生存和凋亡调控中至关重要的蛋白。这个分子在细胞内信号传递中扮演着关键角色，特别是当胰岛素等促进生长和存活的因子作用时，它们能够激活Akt信号途径。Akt的Ser4位点（Ser4-73）特别敏感，能被一种名为PDK1的酶磷酸化。
靶向降解AKT可以有效抑制肿瘤生长
1、研究发现，AKT抑制剂在三期临床试验中展示了显著效果，如Capivasertib，它能有效延长荷尔蒙受体阳性的乳腺癌患者无进展生存期。该药物通过与AKT的ATP结合位点结合，抑制其磷酸化，从而阻断下游信号通路，对肿瘤细胞的增殖和迁移产生抑制作用。
2、在治疗肿瘤方面，雷帕霉素作为mTOR抑制剂，虽能抑制肿瘤生长，但负反馈机制和抑制剂选择性问题仍需深入研究。通过双重抑制剂如PI-103，试图绕过S6K1-IRS1反馈，但副作用和精准调控仍面临挑战。
3、Akt这条链路并非孤立，它与IkB激酶（IKK）和核因子-κB （NF-kB） 之间存在着复杂的相互作用，共同调节着细胞的免疫响应和靶向治疗策略。在肿瘤生长的舞台上，PI3K/Akt/mTOR信号通路尤其凸显其影响力。
4、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂：PI3K/AKT/mTOR信号通路在前列腺癌的发展中起到重要作用，抑制该信号通路可以抑制肿瘤细胞的增殖和生存。PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂如依维莫司和雷洛替尼等被用于治疗前列腺癌。
5、其抗瘤活性可以分为直接和间接作用。 直接作用是通过与细胞表面的受体结合，刺激生长抑素受体，增加P53和Bax以诱导凋亡，阻滞Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR以抑制肿瘤增殖，避免生长因子和旁分泌生长激素的产生和释放。而间接作用是通过对生长因子受体表达的抑制、对免疫系统的刺激、和对血管生成的抑制发挥作用的。
6、靶向致癌途径负调控因子的miRNAs在失调时可能通过多个靶点抑制RAS-MEK-ERK信号和miR-155/miR-221，它们分别针对SHIP1（也称为INPP5D）和PTEN，这两个都是AKT信号的负调节器。 在癌症中最常见减少的miRNA是let-7 miRNA突变体，它通过靶向强效癌基因，包括MYC、KRAS和HMGA2作为主要的肿瘤抑制因子。
AKT抑制剂
1、然而，Ipatasertib联合化疗用于HR阳性/三阴性乳腺癌的III期研究已因未达到预期结果而终止，表明AKT抑制剂仍面临挑战，如多靶点抑制、生物利用度问题以及不良反应等。尽管如此，AKT抑制剂作为抗肿瘤治疗的潜在靶点，对于PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变患者的疗效显示了积极信号。
2、靶向降解Akt，一个在肿瘤中活跃的关键信号蛋白，已经成为癌症治疗领域的研究热点。近期，Icahn School of Medicine at Mount Sinai的研究团队在《Cancer Discovery》上发表了一项新成果，他们开发了一种基于PROTAC技术的新型药物MS21，专门针对Akt进行降解，从而有效抑制肿瘤生长。
3、AZD5363 有效抑制 Akt （Akt1/Akt2/3）的所有亚型， IC50 为3 nM/8 nM/8 nM，对P70S6K/PKA也具有相似的抑制效果，对ROCK1/2具有较低的抑制活性。Phase 2。
4、你可以用DMSO配成较高浓度作为贮液，如30mM。Dilution Factor可以是2-fold， 3-fold或者half-log，比较随意，一般10-11个浓度点。
经典信号通路总结——PI3K/AKT/mTOR信号通路
1、首先，PI3K/Akt通路关键在于其Biomarker，即PI3K和Akt的总蛋白及磷酸化状态。PI3K与生长因子受体结合后激活Akt，通过磷酸化调控细胞增殖、分化、凋亡等过程。Akt还能与NF-kB通路互动，体现了其复杂的作用。PI3K/Akt通路的核心是mTOR，它是调节细胞生长与代谢的中心。
2、PI3K/AKT信号通路的核心在于PI3K，由p85和p110亚基组成，当与生长因子受体如EGFR结合时，启动Akt的磷酸化，进而影响其下游蛋白如Bad和Caspase9，调节细胞增殖、分化、凋亡和迁移。Akt的另一个作用是激活IKK，与NF-kB途径相互作用，显示其广泛的调控网络。
3、能量与物质代谢的相互作用中，关键的PI3K/AKT/mTOR信号通路在维持生命活动稳定中起着决定性作用。这个路径负责调节细胞生长与代谢，尤其在对胰岛素和胰岛素样生长因子的响应中发挥着核心功能。
4、PI3K/AKT/mTOR通路是一种细胞内 信号通路 ，在 细胞循环控制 中起着关键作用。PI3K的磷化激活AKT，调节几个下游分子，包括 mTOR。 几个因素可能构成激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路，如 EGF、shh、IGF-胰岛素和 CaM。另一方面，PTEN、 GSK3B 和HB9是通路的抑制剂。
5、PI3K/Akt/mTOR通路：Akt可直接磷酸化mTOR的Ser1448位点，激活mTOR和它的下游途径，控制着细胞增殖和转化所需特殊蛋白质的翻译。Akt/TSC1-TSC2/mTOR/S6K通路：TSC是肿瘤抑制因子，TSC基因发生突变或缺失时会引起细胞粘附、生长和迁移，导致大脑及肾脏结节性硬化损坏。
6、PI3K/AKT/mTOR信号通路在癌症治疗中扮演重要角色，涉及众多癌种，患者常需面对相应药物选择。mTOR抑制剂作为靶向药物的代表，其应用与特定基因突变密切相关，如PIK3CA、PTEN和NF1等。然而，并非所有基因变异都能有效响应，只有那些影响蛋白结构和功能的突变才会对治疗产生影响。
发表评论